российская медицинская академия
непрерывного профессионального образования

7 октября 2019 года стартовала Нобелевская неделя, в ходе которой в Королинском институте в Стокгольме Нобелевский комитет объявил лауреатов премии 2019 года по физиологии и медицине. Ими стали оксфордский профессор из Института Франсиса Крика сэр Питер Рэтклифф (Великобритания), гарвардский профессор Ульям Келин-младший из Медицинского института Гарварда Хьюза (Бостон, США) и профессор Грегг Семенза – онколог из Университета Джона Хопкинса (Балтимор, США).

Премия получена с формулировкой «за открытие механизма, при помощи которого клетки организма обнаруживают недостаток кислорода и справляются с ним».

Другими словами, исследования лауреатов позволили выявить ключевые звенья процесса, который лежит в основе борьбы с недостатком кислорода, известным как гипоксия, и который приводит к «включению» набора специализированных генов, способных улучшить снабжение клетки кислородом.

Центральным элементом этого механизма является «фактор, индуцируемый гипоксией» (hypoxia-inducibafactorHIF). Греггу Семенза в 90-х годах прошлого столетия удалось найти и в чистом виде выделить этот белок, который на самом деле состоит из двух белков, которые называются HIF-1α и ARNT. Во время гипоксии число молекул HIF увеличивается, оба белка проникают в ядро клетки. Там они находят нужные участки на ДНК, присоединяются к ним и включают работу противогипоксических генов, которых достаточно много (более трехсот), среди них есть ген широко известного эритропоэтина. Благодаря обнаружению этого гена и картированию места на ДНК, куда садится HIF, удалось нащупать главную точку в системе сложных молекулярных путей, регулирующих ответ клетки на снижение уровня кислорода.

HIF работает как транскрипционный фактор: связываясь с регуляторными участками ДНК, он активирует гены, которые помогают адаптироваться клетке и всему организму в целом к недостатку кислорода.

Работы Рэтклиффа и Келина позволили ответить на вопрос – как HIF «чувствует» уровень кислорода в клетке. Они установили, что HIF стабильно производится клеткой, однако, при нормальном уровне кислорода уровень HIFснижается в результате протеолитического расщепления протеосомами, которые «узнают» химически модифицированный под действие кислорода HIF и «убивает» его.

Если же кислорода мало, то никаких модификаций HIF не происходит, он остается «невредим», связывается с белком (ARNT), проникает в ядро и включает механизмы, активирующие гипоксические гены, и тем самым улучшает снабжение клетки кислородом. Поскольку этот механизм оказался универсальным, значение открытия трудно переоценить.

Известно, что Нобелевские премии присуждают за фундаментальность открытия, не за практическую пользу. Однако, в данном случае очевидна и практическая значимость.

Дело в том, что управление «необходимым» уровнем кислорода – это важнейшая часть жизнедеятельности организма как в норме, так и в патологии. Многие патологические состояния, такие как ишемия, инфаркты, рак, анемия, сопровождаются гипоксией и, следовательно, имеют отношение к работе механизма, открытого лауреатами

Уже сейчас на базе данных Национальной медицинской библиотеки США зарегистрированы десятки препаратов, механизм действия которых основан на выключении работы HIF. Среди болезней, которые медики пытаются вылечить таким путем, есть глиобластома, рак груди, плоскоклеточная карцинома и другие онкологические заболевания.

В числе лекарств, разработка которых опирается на открытие лауреатов, можно назвать новейший препарат Roxadustat для лечения анемии. Он препятствует блокированию HIFи клетка «думает», что возникла гипоксия, в результате чего HIF начинает работать, увеличивая производство эритропоэтина, стимулирующего созревание эритроцитов и в результате увеличивается снабжение клеток кислородом.

Практически исследования лауреатов этого года указали новый путь для разработки многообещающих способов борьбы с анемией, раком и другими заболеваниями.