российская медицинская академия
непрерывного профессионального образования

4 октября этого года Шведская академия наук объявила, что лауреатами Нобелевской премии 2021 года в данной номинации стали американцы - физиолог Девид Джулиус (профессор Калифорнийского университета, Сан-Франциско) и молекулярный биолог Ардем Патапутян (профессор медицинского исследовательского центра Ля-Хойя, Калифорния).

Нобелевские лауреаты этого года Дэвид Джулиус и Ардем Патапутян

На сайте Нобелевского комитета сообщается, что эти ученые открыли рецепторы, реагирующие на температуру и прикосновение.

В 1997 году Джулиус с коллегами изучал реакцию клеток на капсаицин – алкалоид, содержащийся в различных видах стручкового перца, вызывающего чувства жжения и боль. Джулиус и его сотрудники создали библиотеку генов, работающих в сенсорных нейронах: по их расчетам, там должен был оказаться и белок, реагирующий на капсаицин. Они экспрессировали отдельные гены из этой коллекции в культивируемых клетках, и после кропотливых поисков был найден тот самый ген, придающий клеткам чувствительность к капсаицину.

Дальнейшие эксперименты показали, что этот ген кодирует новый ионный канал, позже названный TRPV1. Его функция – определение и регуляция температуры тела, а также восприятие жгучей боли, связанной с воспалением в периферических тканях. Исследуя способность TRPV1 реагировать на тепло, выяснили, что этот канал начинает пропускать ионы при температуре выше 43°C: именно в этот момент мы начинаем чувствовать боль.

Рис.1 Рецептор TRPV1 с закрытым (слева) и открытым (справа) каналом
Lejla Zubcevic et al. / Nature Structural & Molecular Biology, 2016

В лаборатории Джулиуса проводят не только биохимические исследования: трехмерные структуры канала TRPV1 (причем сразу в двух состояниях: открытом и закрытом), но и активно проводятся поиски родственных этому каналу белков. Следует обратить внимание, что данные исследования проводились с использованием метода криоэлектронной микроскопии, удостоенного Нобелевской премии в 2017 году. В 2002 году Дэвид Джулиус открыл «холодовой» рецептор и назвал его CMR1. 

В это же время Ардем Патапутян также обнаружил этот рецептор, назвал его TRPM8 и показал, что он открывается при температуре ниже 30°C и активируется ментолом. Оба эти открытия произошли одновременно, однако полностью независимо друг от друга.

С помощью генетически модифицированных мышей, у которых «выключали» эти гены, изучили механизмы терморецепции. Впоследствии эти открытия помогли в разработке анальгетических и противовоспалительных препаратов, регулирующих активность подобных каналов. К примеру, препараты, воздействующие на канал TRPM8, препятствуют холодовой гиперчувствительности, в том числе вызванной хроническими состояниями, такими как диабет или рак. В дальнейшем были открыты и другие каналы этого семейства, активирующиеся в широком диапазоне температур. 

Было показано, что термочувствительные каналы меняют конформацию и начинают пропускать ионы под влиянием температуры. Пока шло активное изучение и идентификация новых терморецепторов на мембране клеток, оставалось непонятным, как механические стимулы преобразуются в ощущения прикосновений.

В 2010 году Ардемом Патапутяном с коллегами была собрана библиотека из 72 генов-кандидатов, кодирующих возможные рецепторы. Эти гены «выключали» один за другим, чтобы обнаружить ген, ответственный за механочувствительность. Так удалось определить единственный белок, без которого клетки теряли чувствительность к прикосновениям: им оказался механочувствительный ионный канал Piezo1; впоследствии открыли и похожий на него Piezo2. 

Также было показано, что Piezo2 отвечает за восприятие положения и движения тела в пространстве – проприоцепцию. Эти рецепторы были обнаружены на сенсорных нервах и других типах клеток. Позднее была исследована роль этих рецепторов в ощущении давления для регуляции кровяного давления, боли, осязания и проприоцепции. Проприоцепторы находятся в мышцах, сухожилиях и сообщают нам о положении и движении нашего тела. Благодаря этой сенсорной системе человек ощущает себя в пространстве даже с закрытыми глазами. Нейроны здесь сигнализируют о растяжении мышц в мозг. А. Патапутян доказал, что Piezo2 является основным рецептором в этом процессе, а люди с недостатком этого рецептора испытывают трудности при передвижении в темноте. Эти рецепторы участвуют в передаче механических сигналов от внутренних органов. Оба этих канала регулируют важные физиологические процессы, например, артериальное давление и растяжение мочевого пузыря.

Революционные открытия, сделанные нобелевскими лауреатами этого года, позволили понять процесс преобразования внешних воздействий в нервный импульс, а выявленные ионные каналы оказались важны для понимания многих физиологических процессов. Уже много лет эти знания используются для разработки и производства новых лекарств, для лечения широкого спектра заболеваний, в том числе, хронической боли.

Проф. кафедры медицинской биохимии и иммунопатологии 

Галина Алексеевна Яровая